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Peficitinib:新型口服Janus激酶抑制剂治疗中重度溃疡性结肠炎

文献来源：JCrohnsColitis.Nov9;12(10):-.

既往的观点和实践

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性结直肠炎性疾病。近年来，UC全球患病率逐渐增加。

UC的常见治疗药物，包括5-氨基水杨酸（5-ASAs）、糖皮质激素和免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）。

对于UC来说，生物制剂是新兴的治疗方法，包括抗-TNF单抗和抗-整合素单抗，常用于治疗传统药物无效或不耐受的UC患者。

但是生物制剂也不是普遍有效的，需要注射给药，还可能带来不良反应，并且在大约一半患者难以获得持久的缓解。

因此，UC的治疗需要更多新型的药物，改善给药途径，有更好的有效性和安全性。

炎症性肠病的生物学特征，在于白细胞介素IL-13和IL-17等促炎因子的表达增加。

这些促炎因子和其他细胞因子一起，可通过Janus激酶（JAK）和转录因子STAT（信号转导和转录激活因子）发挥诱发炎症的生物学功能。

JAK-STAT信号通路的正常调节，对维持免疫细胞的完整性至关重要。在UC患者中，观察到STAT1的激活和表达。

JAK抑制剂是一种新型的口服小分子药物，具有治疗CD和UC的潜在作用。

托法替尼(Tofacitinib)是一种口服JAK1和JAK3抑制剂，已经在多个国家被批准用于UC的治疗。

既往的研究已证实，托法替尼可有效治疗激素、免疫抑制剂或抗-TNF药物无效的中重度UC患者。

除了托法替尼之外，Peficitinib是JAK1/2/3的口服抑制剂，尤其对JAK3有很强的抑制作用。

目前，Peficitinib已被证实对中重度类风湿性关节炎（RA）患者有效。

面临的问题

溃疡性结肠炎（UC）的治疗方法复杂，目前已有的药物在疗效和安全性方面仍存在一些局限性，需要积极探寻新的治疗药物。

Peficitinib是一种新型的口服JAK抑制剂，对UC具有潜在的治疗效果。

如何选择合适的Peficitinib口服剂量？对UC的治疗效果如何？存在哪些安全性问题？目前相关的数据还比较少。

这项研究有什么新发现

这是一项IIb期的剂量范围试验中，共纳入了例中度至重度UC患者。

研究者评估了安慰剂和不同剂量Peficitinib治疗UC的疗效和安全性。给药剂量包括：25mg/75mg/mg每日一次（qd）和75mg每日两次（bid）。

分析结果显示，在第8周没有观察到UC患者的Mayo评分的变化，与Peficitinib的剂量存在显著的统计学关系。

但接受Peficitinib≥75mgqd的患者，在第8周获得临床应答、临床缓解和黏膜愈合的比例更高，同时生活质量评分（IBDQ）的结果也更好。

在安全性方面，接受Peficitinib的患者，在第8周时的不良事件发生率高于安慰剂。

尤其是Peficitinib剂量≥75mgqd的患者，更容易出现治疗相关的不良事件。

因此，这项研究显示，Peficitinib治疗中度至重度UC没有表现出明显的剂量-疗效关系。

药物剂量≥75mgqd时疗效更好，但也更容易出现不良反应。

启示和影响

在这项IIb期新药剂量范围试验中，观察到了Peficitinib血药浓度随剂量增加而增加，在第4周可达到稳态。

虽然在第8周没有观察到Peficitinib的剂量和疗效关系，但发现药物剂量≥75mgqd的患者，第8周达到临床应答、临床缓解和黏膜愈合的比例更高。

关于药物的疗效评价，初步数据显示，Peficitinibmg每日一次或75mg每日两次的疗效，与文献中另一种JAK抑制剂（托法替你）的疗效相当。

此外，这项研究发现第16周获得临床应答和缓解的患者比例增加，提示Peficitinib至少需要8周达到最佳疗效。

从作用机制上来说，同为JAK口服小分子抑制剂，Peficitinib和托法替尼对JAK1和JAK3的效力相当。

但对另外两个靶点（JAK2和TYK2），两种药物存在差异。Peficitinib对JAK2的作用稍差，而对TYK2的作用比托法替尼高3倍。

既往有基因多态性研究显示，JAK2和TYK2在UC的发病过程中有潜在作用。但目前尚不能确定，对JAK2和TYK2作用的差异，是否会导致两种药物UC疗效的差异。

这项研究没有发现Peficitinib的血清浓度，与UC炎症标志物的变化存在一致性关系，着提示试验中Peficitinib的剂量，可能不足以引起深刻的生物学效应。

在安全性方面，这项研究的数据与既往研究一致，没有发现之前未知的安全事件。

尽管药代动力学模型显示目前Peficitinib剂量足以抑制治疗靶点，但是可能需要更高的剂量，来体现UC的疗效。

总的来说，在目前的浓度范围内，Peficitinib在第8周没有表现出治疗中重度UC的剂量和疗效关系。

剂量≥75mgqd可能会获得更好的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率。

未来的研究可以尝试更高的给药频率和剂量，延长观察时间，获取Peficitinib治疗UC的最佳疗效数据。

（本文仅供个人学习）

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